Nuevas letras suplementarias para el alfabeto genético

Por Javier Jambay Reyes  el 26 de Julio de 2015

Los científicos esperan que con las nuevas letras genéticas, creados en el laboratorio, se dote al ADN con nuevos poderes.

El ADN almacena nuestro código genético en una elegante doble hélice. Pero algunos argumentan que esta elegancia está sobrevalorada. “El ADN como molécula tiene muchas cosas mal en él”, dijo Steven Benner , un químico orgánico de la Fundación para la Evolución Molecular Aplicada en Florida.

Las dos nuevas letras se denominan P y Z, y encajan a la perfección en el ADN existente.
Las dos nuevas letras se denominan P y Z, y encajan a la perfección en el ADN existente.

Hace casi 30 años, Benner esbozó mejores versiones de ADN y del ARN, su primo químico, añadiendo nuevas letras y otras adiciones que ampliarían su repertorio de hazañas químicas. Se preguntó por qué no se han producido estas mejoras en las criaturas vivientes. La naturaleza ha escrito todo el lenguaje de la vida utilizando sólo cuatro letras químicas: G, C, A y T. ¿Quizás nuestro código genético se asientan en estos cuatro nucleótidos por una razón? ¿O era este sistema de una de las muchas posibilidades, seleccionado por simple casualidad? Tal vez la ampliación del código podría hacerlo mejor.

Los primeros intentos de Benner en sintetizar nuevas letras químicas fracasaron. Pero con cada salida en falso, su equipo aprendió más sobre lo que hace a un buen nucleótido y ganó una mejor comprensión de los detalles moleculares precisos que hacen que el ADN y el ARN trabajen. Los esfuerzos de los investigadores progresaron lentamente, ya que tuvieron que diseñar nuevas herramientas para manipular el alfabeto extendido que estaban construyendo. “Hemos tenido que volver a re-crear, para nuestro ADN diseñado artificialmente, toda la Biologia Molecular en que la evolución requirió 4 mil millones de años para crear el ADN natural”, dijo Benner.

Ahora, después de décadas de trabajo, el equipo de Benner ha sintetizado artificialmente un ADN mejorado que funciona tanto como el ADN normal, pero mucho mejor. En dos artículos publicados en la Journal of the American Chemical Society el mes pasado, los investigadores han demostrado que los dos nucleótidos sintéticos llamados P y Z encajan perfectamente a la estructura helicoidal del ADN, manteniendo la forma natural del ADN. Por otra parte, las secuencias de ADN que incorporan estas nuevas letras pueden evolucionar al igual que el ADN tradicional, a una primera expansión para el alfabeto genético.

Los nuevos nucleótidos incluso superan a sus contrapartes naturales. Cuando el reto de desarrollar un segmento que se une selectivamente a las células cancerosas evolucione, las secuencias de ADN utilizando P y Z desempeñaron un mejor papel que los que no poseían dichos nucleotidos.

“Cuando se compara el alfabeto de cuatro nucleótidos y de seis nucleótidos, la versión de seis nucleótidos parece haber ganado,” dijo Andrew Ellington , bioquímico de la Universidad de Texas, Austin, que no participó en el estudio.

Benner tiene altas metas para sus moléculas sintéticas. Quiere crear un sistema genético alternativo en el que las proteínas – moléculas intrincadamente plegadas que realizan funciones biológicas esenciales – son innecesarias. Tal vez, Benner propone, en lugar de nuestro sistema de tres componentes estándar de ADN, ARN y proteínas, la vida en otros planetas evolucionó con sólo dos.

Mejores Planos para la Vida

El trabajo principal del ADN es almacenar información. Su secuencia de letras contiene los planos para la construcción de las proteínas. Nuestro actual alfabeto de cuatro letras codifica 20 aminoácidos, que se encadenan juntos para crear millones de proteínas diferentes. Pero un alfabeto de seis letras podría codificar un máximo de 216 posibles aminoácidos y muchas, muchas proteínas más posibles.

¿Por qué la naturaleza determino solo cuatro letras? Esta una de las preguntas fundamentales de la biología. Los ordenadores, después de todo, utilizan un sistema binario con sólo dos “letras” – 0s y 1s. Sin embargo, dos letras, probablemente, no son suficientes para crear la matriz de moléculas biológicas que constituyen la vida. “Si se tiene un código de dos letras, se limitara por ende el número de combinaciones que se obtiene”, dijo Ramanarayanan Krishnamurthy , un químico en el Scripps Research Institute en La Jolla, California.

Expandiendo el alfabeto genético se expande drásticamente el número de posibles aminoácidos y proteínas que las células pueden construir, al menos en teoría. El alfabeto de cuatro letras existente produce 20 aminoácidos (pequeño círculo ATCG), mientras que un alfabeto de seis letras podría producir 216 posibles aminoácidos (gran círculo ATCGPZ).

Por otro lado, las letras adicionales podrían hacer que el sistema sea más propenso a errores. Bases del ADN vienen en pares – G se aparea con C y A se aparea con T. Es esta pareja que dota de ADN con la capacidad de transmitir la información genética. Con un alfabeto más grande, cada letra tiene una mayor posibilidad de vincularse con la pareja equivocada, y las nuevas copias de ADN podría albergar más errores. “Si se pasa de cuatro, se hace demasiado difícil de manejar”, dijo Krishnamurthy.

Pero tal vez las ventajas de un alfabeto más grande pueden ser mayores que los posibles inconvenientes. ADN de seis letras podría densamente empacar en la información genética. Y tal vez seis letras de ARN podría hacerse cargo de algunos de los trabajos ahora manejados por proteínas, que realizan la mayor parte del trabajo en la célula.

Las proteínas tienen una estructura mucho más flexible que el ADN y el ARN, son capaces de plegarse en una matriz de formas complejas. Una proteína correctamente plegada puede actuar como un bloqueo molecular, abriendo una cámara solo para la llave correcta. O puede actuar como un catalizador, capturando y reuniendo a diferentes moléculas para las reacciones químicas.

Adición de nuevas letras al ARN podría darle algunas de estas habilidades. “Seis letras potencialmente pueden plegarse en más estructuras que cuando son solo cuatro letras”, dijo Ellington.

Antes, cuando Benner fue bosquejando ideas para ADN y ARN alternativa, era este potencial que tenía en mente. De acuerdo con la más generalizada de la teoría de los orígenes de la vida , el ARN, alguna vez podria haber realizado los dos trabajo, tanto de almacenamiento de información de ADN y el trabajo catalítico de las proteínas. Benner se dio cuenta de que hay muchas maneras de hacer un mejor RNA catalizador.

“Con sólo estas pequeñas ideas, yo era capaz de escribir las estructuras que se encuentran en mi cuaderno como alternativas que harían ADN y ARN mejor”, dijo Benner. “Así que la pregunta es: ¿Por qué la vida no hacen estas alternativas? Una manera de averiguarlo era hacerlos nosotros mismos, en el laboratorio, y ver cómo funcionan “.

Cuaderno de prácticas de Steven Benner de 1985 esbozando planes para sintetizar “mejor” de ADN y ARN mediante la adición de nuevas letras químicas.

Una cosa es diseñar nuevos códigos en el papel, y otra muy distinta es hacer que funcionen en sistemas biológicos reales. Otros investigadores han creado sus propias adiciones al código genético, en un caso, incluso incorporando nuevas letras en bacterias vivas. Pero estas otras bases encajan un poco diferente a los naturales, apilar unos encima de otros en lugar de vincular al lado del otro. Esto puede distorsionar la forma de DNA, particularmente cuando un número de estas bases se agrupan. El par de Benner (P y Z), sin embargo, están diseñados para imitar bases naturales.

Uno de los nuevos documentos del equipo de Benner muestra que Z y P están unidos juntos por el mismo enlace químico que une la A a T y C a G. (Este enlace se conoce como emparejamiento de Watson-Crick, en honor a los científicos que descubrieron la estructura del ADN.) Millie Georgiadis , químico de la Universidad de Indiana-Purdue University Indianapolis, junto a Benner y otros colaboradores, demostró que las hebras de ADN que incorporan Z y P conservan su forma helicoidal adecuada si las nuevas letras se encadenan juntos o intercaladas con letras naturales.

“Este es un trabajo muy impresionante”, dijo Jack Szostak, químico de la Universidad de Harvard que estudia el origen de la vida, y que no participó en el estudio.”Encontrar un nuevo par de bases que no groseramente perturben a la estructura de doble hélice del ADN ha sido bastante difícil.”

El equipo de segundo documento demuestra lo bien que funciona el alfabeto ampliado. Los investigadores comenzaron con una biblioteca aleatoria de cadenas de ADN construidas a partir del alfabeto expandido y luego seleccionan las hebras que fueron capaces de unirse a las células de cáncer de hígado, pero no a otras células. De las 12 carpetas con éxito, la mejores tenían como letras a Z y P en sus secuencias, mientras que los más débiles no.

“Más funcionalidad en las nucleobases ha llevado a una mayor funcionalidad en los propios ácidos nucleicos”, dijo Ellington. En otras palabras, las nuevas incorporaciones parecen mejorar el alfabeto, al menos bajo estas condiciones.

Steven Benner, un químico orgánico de la Fundación para la Evolución Molecular Aplicada en Florida, está expandiendo el alfabeto genético.

Pero los experimentos adicionales son necesarios para determinar que tanto es cierto. “Creo que va a tener más trabajo, y tener que hacer comparaciones más directas, para asegurarse de que una versión de seis letras generalmente resulta en aptámeros” mejores “[hebras cortas de ADN] que el ADN de cuatro letras”, dijo Szostak. Por ejemplo, no está claro si los seis letras del alfabeto triunfó porque proporciona más opciones de secuencia o porque una de las nuevas letras es simplemente mejor en la unión, dijo Szostak.

Benner quiere ampliar su alfabeto genético aún más, lo que podría aumentar su repertorio funcional. Él está trabajando en la creación de un sistema de 10 ó 12 letras y en planes para mover el nuevo alfabeto en células vivas. El descubrimiento de Benner en conjunto con otras moléculas biológicas ya han demostrado ser utilidad en aplicaciones médicas y biotecnológicas, tales como pruebas de diagnóstico para el VIH y en otras enfermedades. De hecho, el trabajo de Benner ayudó a fundar el floreciente campo de la biología sintética, que busca construir una nueva vida, además de la formación de herramientas útiles a partir de piezas moleculares.

Fuente:

https://www.quantamagazine.org/20150710-genetic-alphabet/

Documentos para expandir la lectura:

http://ffame.org/sbenner.php

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25961938

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25966323

https://www.quantamagazine.org/20150716-how-did-life-begin-on-earth/

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25966323

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